Antagonista dos Receptores de Glutamato

É sabido que a acetilcolina é um neurotransmissor muito importante e diretamente relacionado com a doença de Alzheimer, porém não é o único.  Existe perto de uma centena de outros neurotransmissores que também podem estar envolvidos. Existe um neurotransmissor chamado GLUTAMATO cujo excesso é altamente tóxico para os neurônios. A alta concentração de glutamato promove a entrada anormal de Cálcio no interior do neurônio levando-o a morte.  Fica claro que se esse excesso é controlado e bloqueado, automaticamente os neurônios são preservados desse fenômeno.  A memantina faz exatamente isso. Impede que os níveis elevados de glutamato atuem sobre a molécula receptora do glutamato no neurônio adjacente evitando o fluxo excessivo de Cálcio que levaria à morte neuronal. Clique para ver o esquema animado

Ação do Glutamato em uma Sinapse. À esquerda o botão pré-sináptico que na doença de Alzheimer libera moléculas em excesso de glutamato (triângulos vermelhos) permitindo a entrada de grande quantidade de Cálcio (pontos amarelos) no neurônio pós-sináptico que se inunda desse íon com o risco de morte .       A memantina (esfera em azul) coloca-se no canal de entrada para o Cálcio no neurônio pós-sináptico  bloqueando sua entrada.

        
'MOLÉCULA - MEMANTINA'

A memantina não é uma droga nova. Já era comercializada na Alemanha com o nome de Akatinol desde 1980 mas com indicações diferentes e sem ter sido submetida a estudos controlados. 

Em 1999 o primeiro trabalho confiável realizado no Instituto Karolinska –Suécia, demonstrou resultados positivos tanto em Alzheimer como em demências vasculares graves (Mini- Exame do Estado Mental - MEEM : 10 em 30).

A memantina foi aprovada pelo FDA como droga específica para o tratamento da doença de Alzheimer em outubro de 2003.

Reisberg ,em 2003, publicou um ensaio multicêntrico impecável com 252 pacientes com Alzheimer (MEEM :3 a 14) com a duração de 28 semanas, incluindo pacientes em fases avançadas.

Os pacientes que receberam memantina melhoraram o desempenho nas atividades da vida diária, mostraram maior iniciativa, maior participação e interesse social, diminuiram o grau de dependência e houve melhora significante das funções cognitivas. A tolerância foi boa.

Outros ensaios com pacientes portadores de demência vascular em estágios avançados também mostraram benefícios frente ao placebo.

A memantina* é um antagonista do receptor de glutamato (N-methyl-D-aspartato) NMDA. Apresentado em comprimidos de 10mg. 

Inicia-se com ½ comprimido (5mg) pela manhã com o desjejum por uma semana, aumenta-se para 1/2 comprimido duas vezes ao dia ( 10mg) – desjejum e jantar durante 2 semanas, passa-se a 15mg sendo 10mg cedo e 5mg no jantar por 3 semanas e chega-se a dose terapêutica de 20mg ao dia em duas tomadas. Os efeitos colaterais costumam ser leves e incluem: tonturas, cefaléia, obstipação e agitação. 

Estudos com pacientes em fase inicial (MEEM :24 e menos) estão em curso. Se os resultados forem positivos,  a memantina poderá ser a droga de primeira escolha para o tratamento da doença de Alzheimer. 

Alguns autores  preconizam o uso associado de donepesila com memantina em pacientes em fases adiantadas.
Um estudo de farmacovigilância na Alemanha sobre o uso de memantina com donepesila, rivastigmina e tacrine mostrou boa tolerância e maior eficácia clínica do que com o tratamento isolado melhorando especialmente a comunicação. 

Outro trabalho ,maio de 2003, apresentado na reunião da Associação Americana de Psiquiatria, demonstrou não haver interação da memantina com a donepesila nem alteração da biodisponibilidade das drogas. 

A memantina está disponível no Brasil como Ebix.

Alois Alzheimer

IBGM estuda como inibir a entrada de cálcio nas células para prevenir o Alzheimer

A combinação de medicamentos na membrana plasmática e na mitocôndria pode ser efetiva

CGP/DICYT

A morte de neurônios que caracteriza doenças como Parkinson ou Alzheimer tem sua origem no excesso de cálcio intracelular.

No caso do Alzheimer o que ocorre é a produção anômala de uma proteína, o peptídio amilóide, que em excesso revela-se tóxica e origina a morte neuronal.

Como detalha a DiCYT o cientista do Instituto de Biologia e Genética Molecular (IBGM) Carlos Villalobos, observou-se que esta proteína “acaba matando porque introduz grande quantidade de cálcio nas células”.     

A equipe de pesquisadores do IBGM liderada por Villalobos, referência internacional, estuda a relação existente entre o cálcio e esta doença neurodegenerativa e, mais especificamente, como inibir a entrada de cálcio nas células com objetivo de prevenir a morte neuronal.

Segundo afirma o especialista, as células empregam o cálcio intracelular para ativar-se.

“Quando uma célula recebe uma entrada de cálcio, ativa-se e responde de determinada maneira.

Por isso, as alterações na homeostase do cálcio podem originar patologias”, assegura.

A homeostase é o conjunto de fenômenos de auto-regulação que leva ao equilíbrio e manutenção a despeito das mudanças que possam ocorrer.

Neste sentido, a mitocôndria (cada um dos órgãos encarregados de fornecer a energia necessária à célula) tem um papel chave.

Há alguns anos, um trabalho em que participaram os pesquisadores do IBGM Javier Alvarez e Francisco Javier García-Sancho comprovou que a mitocôndria também participa na homeostase do cálcio.

“As mitocôndrias estão onde existem fluxos de cálcio, para capturar o excesso”, indica o pesquisador, afirmando que o cálcio participa tanto na proliferação das células como em sua morte.

O grupo observou que impedindo a entrada de cálcio nas mitocôndrias, previne-se a morte induzida pelo peptídeo amilóide, ainda que assegure que “deve-se ir mais longe e avançar a modelos animais e inclusive humanos”.

“Percebemos que a combinação de medicamentos na membrana plasmática e na mitocôndria sobre rotas de entrada de cálcio é bastante eficaz na proteção.

O ensaio foi realizado em neurônios em cultivo primário e deveria ser realizado em animais.

Contudo, trata-se de um avanço muito importante para reduzir a grande dependência que origina esta doença”, afirma.

Entre os compostos que, em condições terapêuticas, impedem a entrada de cálcio na mitocôndria estão a ASPIRINA e os ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ESTERÓIDES.

Como indica o pesquisador, sabe-se que protegem contra a doença de Alzheimer ainda que “apresentem riscos e se deva fazer um ensaio clínico em grande escala”.

Mundialmente, diversos grupos de pesquisa buscam novos alvos, alguns financiados pela grande indústria.

Segundo Villalobos, há muitos, entre eles a maquinaria para sintetizar e degradar o peptídeo amilóide ou os receptores de neurotransmissores, que parecem envolvidos.

Também existe bibliografia recente sobre a mitocôndria.

“O problema é que os mecanismos recentes de transporte de cálcio não são conhecidos a nível molecular”, precisa.

Modelos animais

Um dos principais inconvenientes da pesquisa nesta linha são os modelos animais, não tão bons quanto desejado.

Os modelos de Alzheimer são principalmente ratos mutantes.

Existe uma série de mutações que conduzem ao Alzheimer em humanos, “mas essa é apenas a forma genética, que afeta somente um por cento dos pacientes”, esclarece.

Os 99% restantes não tem essas mutações e, no entanto, sofrem da doença.

Ademais, quando o rato não desenvolve os sintomas se realizam três mutações diferentes para que tenham uns efeitos parecidos ao do Alzheimer, de modo que é um modelo “muito artificial”.

Por isso, o grupo de cientistas do IBGM decidiu fazer ensaios em modelos mais simples

Do mesmo modo, nos modelos humanos são colhidas células (fibroblastos, concretamente) de pacientes com doença genética que desenvolveram Alzheimer precocemente, enquanto o mais comum seria a partir dos 60-70, “casos em que já não é uma doença genética”.